Фламинго-НН

0

1. Причины ферментопатии. Генные мутации у человека являются причинами многих наследственных моногенных заболеваний. При изу­чении белковых продуктов мутантных генов выделяют две группы мутаций. Первая группа связана с качествен­ными изменениями белковых молекул, т.е. наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), что обусловлено мутациями структурных ге­нов. Другая группа заболеваний характеризуется коли­чественными изменениями содержания нормального бел­ка в клетке (повышение или снижение), что обусловлено, чаще всего, мутациями функциональных генов, т.е. свя­зано с нарушениями регуляции работы генов.

Эти нару­шения могут осуществляться на различных уровнях:

1. претранскрипционном – это осуществляется путем увеличения или уменьшения числа копий гена,
2. транскрипционном – это генетические дефекты в спейсерах, интронах, транспозонах, регуляторных белках могут приводить к наруше­нию транскрипции всего гена, обусловливающие измене­ние объема синтеза соответствующего белка,
3. процессинга и сплайсинга про-и-РНК  - это нарушения на уровне раз­рушения неинформативных участков про-и-РНК и сплав­ления информативных участков,
4. трансляционном – это на­рушения на уровне непосредственной сборки белковой мо­лекулы в рибосоме,
5. посттрансляционном – это нарушения на уровне образования вторичной, третичной и четвер­тичной структуры белковой молекулы.

Генные мутации фенотипически проявляются как на­следственные болезни обмена веществ — ферментопатии. Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторич­ных обменных процессов, в результате которых образу­ются токсические продукты. В настоящее время описано около 3 тыс. наследственных болезней обмена веществ. Общая частота генных болезней в популяциях людей со­ставляет 2—4%.

Генные болезни классифицируют по их фенотипическому проявлению, т.е. болезни, связанные с нарушением об­менов:

·   ами­нокислотного,

·   углеводного,

·   липидного,

·   минерального,

·   нуклеиновых кислот,

·   в системе:

o   сверты­вания крови,

o   гемоглобинопатии,

o   развития соединительной ткани и др.

2. Разберем наиболее часто встречающиеся болезни, свя­занные с нарушением аминокислотного обмена: фенилкетонурию и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту — тирозин, который в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в меланин (пигмент). В результате нарушения активности этих фер­ментов развиваются два наследственных заболевания обмена че­ловека: фенилкетонурия и альбинизм.

 

2.1 Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в человечес­ких популяциях с относительно высокой частотой — 1:10000. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу — больные являются рецессивными гомозиго­тами (аа). Механизм возникновения – мутация в системе генов, отвечающих за синтез фермента фенилаланин-гидроксилазы.

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых ами­нокислот. Только часть ФА используется для синтеза бел­ков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если неактивен фермент фенилаланингидроксилаза, то ФА не превращается в тирозин, а накап­ливается в сыворотке крови в больших количествах и превращается в фенилпировиноградную кислоту (ФПВК), выделяющуюся с мочой и потом, вследствие чего от боль­ных исходит «мышиный» запах. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми (фенотипически), но в первые недели жизни у них появляются клинические признаки заболевания. ФПВК является нейротропным ядом, в результате чего развивается повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки. Позже присоединяются нару­шения высшей нервной деятельности, умственная отста­лость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза меланина.

Диагностика ФКУ осуществляется биохимичес­кими методами:

o   еще до развития клинической картины наблюдается выделение ФПВК с мочой (хлорное железо, мазок по пеленки),

o   в крови опреде­ляется высокое содержание фенилаланина.

Метод лечения ФКУ является диетотера­пия — снижение содержания в пище ребенка аминокис­лоты фенилаланина (специальные смеси с отсутствием фенилаланина, а позднее с небольшим добавление этой аминокислоты). Лечение необходимо начинать с первых недель жизни, проводить до 7—10 лет и постоянно сле­дить за содержанием фенилаланина в крови (у человека до 7 лет идет формирование нервной системы). Мозг взрос­лого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК.

2.2. Альбинизм встречается с частотой — от 1:5000 до 1:25000. Он наследует­ся по аутосомно-рецессивному типу. Механизм этого заболевания - мутация гена, при которой нарушается активность фермента тирозиназы, превращающего ами­нокислоту тирозин в пигмент меланин.

Основными клиническими проявлениями альбинизма являются отсутствие меланина в клетках кожи (молоч­но-белый ее цвет), волосах (очень светлые волосы), ра­дужной оболочке глаза и повышенная чувствительность к УФ облучению, которое вызывает воспалительные за­болевания кожи. У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Фенотипические признаки выражены уже у новорожденного.

Диагностика заболевания по фенотипическим признакам.

Лечение не разработано (защита от солнечных лучей, поднятие иммунитета).

2.3. Алкаптонурия встречается довольно редко (3-5/10⁶). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Алкаптонурия является следствием мутации гена регулирующего синтез оксидазы, катализирующей превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную.

В основе этой патологии лежат отложения гомогенти­зиновой кислоты в соединительной ткани.

Диагностика:

o    клиника (фенотипические проявления: потемнение мочи на воздухе до цвета охры) проявления заболевания начинаются  после 40 лет, характеризу­ются поражением суставов конечностей и позвоночника;

o    биохимические методы.

3. Наиболее частыми наследственными дефектами нарушения обмена углеводов являются галактоземия и мукополисахаридозы.

3.1. Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100000 новорожденных. Наследуется по аутосомно-ре­цессивному типу. В основе этого заболевания лежит не­достаточность фермента галактозо-1-фосфатуридилтран-сферазы, переводящей галактозо-1-фосфат в уридин-ди-фосфогалактозу. Галактоза поступает в организм с пи­щей (лактозой).

Патогенез болезни включает накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и разных тканях, выделе­ние его с мочой, накопление в хрусталике производного галактозы галактитола. Затем происходит нарушение использования глюкозы в печени, почках, головном моз­ге вследствие угнетения активности фермента фосфоглюкомутазы. В крови обнаруживается снижение содержа­ния глюкозы, а в моче — определенные аминокислоты (метионин, цистин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскарм­ливании младенца молоком, с которым поступает лакто­за — источник неметаболируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожден­ных, рвота и понос, приводящие к обезвоживанию орга­низма, постепенное развитие умственной отсталости, уве­личение печени и селезенки, общая дистрофия, катарак­та. При лабораторном обследовании обнаруживают га­лактозу и белок в моче, снижение активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах.

Без лечения больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточ­ности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) приводит к нормальному развитию детей.

3.2. Мукополисахаридозы — это группа наследствен­ных дефектов катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), преимущественно с аутосомно-рецессивным типом насле­дования. Популяционная частота их не установлена. При мукополисахаридозах наблюдаются повышенная экскре­ция или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие нарушения их расщепления, обусловленного дефектами ферментов, осуществляющих этот процесс. Мутантные ферменты относятся к лизосомным гидролазам. Выделя­ют несколько типов мукополисахаридозов. Рассмотрим мукополисахаридоз первого типа (синдром Гурлер), обус­ловленный дефицитом фермента L-индуронидазы, ответ­ственного за катаболизм кислых мукополисахаридов.

Дети с синдромом Гурлер рождаются без внешних из­менений. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми, западает переносица, развиваются помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, искривление позво­ночника, увеличиваются печень и селезенка. Рот открыт. На втором году жизни выявляются короткая шея, во­ронкообразная грудная клетка, паховые и пупочные гры­жи, увеличение головы, языка и губ, мелкие, редко поса­женные зубы, ограничение подвижности большинства су­ставов, прогрессирующая умственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет. Диагностика основана на изучении содержания кислых мукополисаха-ридов в сыворотке крови.

4. Наследственные дефекты обмена липидов под­разделяют на две большие группы: сфинголипидозы и нарушения обмена липидов плазмы крови.

4.1. Сфинголипидозы представляют собой болезни на­копления сфинголипидов (одной из разновидностей гликолипидов), обусловленные дефектами ферментов, катализи­рующих их расщепление. Эти болезни встречаются редко
(1:300000). Высокая частота болезни Тея-Сакса наблюда­ется только среди евреев-ашкенази (1:3600 новорожден­ных). Все сфинголипидозы имеют рецессивный тип насле­дования, аутосомный или сцепленный с Х-хромосомой.

Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами мембран клеток, в частности, миелиновых оболочек нервных волокон, поэтому при нарушении их обмена поражается большинство жизненно важных орга­нов, в том числе серое и белое вещество головного мозга. Сфинголипидозы характеризуются выраженным клиничес­ким полиморфизмом, касающимся и времени начала бо­лезни и тяжести течения. Эти болезни проявляются про­грессирующими умственными и двигательными расстрой­ствами вследствие изменений головного мозга. Наблюда­ются поражение костей, паренхиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

При болезни Тея-Сакса психомоторные нарушения на­чинают развиваться у детей с 4—6 месяцев. Они стано­вятся апатичными, перестают интересоваться окружаю­щим, наблюдается мышечная гипотония. К концу перво­го года развивается слепота, обусловленная атрофией зри­тельных нервов; интеллект снижается до уровня идио­тии. Постепенно развиваются полная обездвиженность, судороги, не поддающиеся терапии. Смерть обычно на­ступает в 3—4 года. Для диагностики применяют биохи­мические методы исследования гликолипидов.

4.2.   Гиперлипопротеинемии обусловлены нарушени­ем обмена липидов плазмы крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Липиды плазмы крови представляют собой большую группу соединений, в основном, жирных кислот, триглицерйдов и холестери­на. Повышенное содержание липидов в плазме крови мо­жет быть мультифакториальной природы или моногенно обусловленным дефектом с аутосомно-доминантным ти­пом наследования. Частота гетерозигот моногенно обус­ловленных гиперлипопротеинемий в популяции состав­ляет 1:500. Ген картирован — 19р13.

Значение гиперлипопротеинемий и их моногенных форм определяется тем, что с метаболизмом этих соединений тесно связан патогенез атеросклероза и ишемической бо­лезни сердца. Генетической особенностью гиперхолесте-ринемии с дефектом рецепторов является то, что повы­шенный уровень холестерина имеется и у гетерозигот (в 2-3 раза выше нормы) и гетерозиготы подвержены ран­нему (в 35—45 лет) развитию инфарктов миокарда. Мо­ногенные гиперлипопротеинемий встречаются у неболь­шой части больных атеросклерозом. Диагностика осно­вана на определении липопротеинов сыворотки крови.

4. Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов можно рассмотреть на примере синдрома Леша-Нихана.

4.1. Синдром Леша-Нихана обусловлен недостаточ­ностью фермента гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300000 новорож­денных), наследование идет по сцепленному с полом ре­цессивному типу.

При недостаточности фермента ГФРТ конечным про­дуктом превращения пуриновых оснований является мо­чевая кислота. Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышен­ной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склон­ностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержа­ние мочевой кислоты и ее солей (диагностический при­знак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, при­водит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

5. Примером нарушения минерального обмена

мо­жет служить расстройство обмена меди.

5.1. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, тормозящей синтез белка церуллоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит отложение ее в тканях печени и мозга, вызывающее их дегенерацию. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количе­ства эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, дис­пепсией, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением по­ведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повы­шением тонуса мышц. Диагностика основана на опреде­лении количества церуллоплазмина в сыворотке крови.

Наследственные заболевания, вызванные наруше­нием развития органов и тканей.

6. Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной желе­зы) обусловлен генной мутацией в 7-ой хромосоме (7q21-q31).Tиn наследования –аутосомнорецессив-

ный. Попу­ляционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных за­болеваний. Муковисцидоз  представляет собой множествен­ные поражения желез внешней секреции, проявляющие­ся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет
к  застойно обтурационным изменениям в соответствую­щих органах (легких, поджелудочной железе и кишечни­ке) с последующими воспалительными и склеротически­ми процессами. Легочные проявления болезни возникают
на 1-2 году жизни и характеризуются рецидивирующими пневмониями и бронхитами с последующим развитием эмфиземы легких. Кишечные проявления муковисцидоза связаны с нарушением активности ферментов поджелу­дочной железы. Гнилостные процессы в кишечнике при­водят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резким гнилостным запахом. Иногда наблюдает­ся картина кишечной непроходимости. В некоторых слу­чаях развивается цирроз печени. Диагностика основана на клинической картине и изучении активности фермен­тов поджелудочной железы.

7. Ахондроплазия (хондродистрофия) обусловлена ген­ной мутацией, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов (5-нуклеотидазы, глюкозо-6-фос-фатазы). Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. 80% случаев болезни
обусловлены новыми мутациями. Ген картирован —4р14-р16.

Ахондроплазия — одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах труб­чатых костей и основании черепа, результатом чего яв­ляется резкое недоразвитие костей в длину. Характерны­ми признаками заболевания являются низкий рост (120— 130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, за­павшая переносица. Конечности укорочены в основном за счет проксимальных отделов бедренной и плечевой костей, кисти широкие и короткие. Дети отстают в мо­торном развитии, интеллект, как правило, нормальный. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

8. Миодистрофия Дюшенна (МД) — тяжелое наслед­ственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов, особенно креатинкиназы. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных маль­чиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное. Ген МД картирован в области Хр21 и детально изучен.Для МД характерно раннее, в возрасте 3—5 лет, нача­ло заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса на икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живо та и др. Появляется утиная походка. Заболевание неук лонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10—11-летнего возраста. Наблюдается псевдо­гипертрофия икроножных и ягодичных мышц за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой. Часто развивается сгибательная мышечная контрактура бедренных и коленных суставов и суставов верхних ко­нечностей вследствие атрофии мышц. Рано снижаются глубокие сухожильные рефлексы. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продол­жительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недоста­точности из-за миокардиодистрофии. Диагностика осно­вана на клинической картине и повышении активности креатинкиназы в сыворотке крови.

9. Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы —
тяжелое наследственное заболевание. Тип наследования— сцепленный с полом доминантный с неполной пенетрантностью (80%). Частота встречаемости 1:1500 ново­рожденных мальчиков. Мутантный ген картирован: он расположен в Xq27.

Заболевание характеризуется определенным типом ум­ственной отсталости. Больные мужчины обладают харак­терными физическими признаками: большие яички, боль­шие уши, выпуклый лоб и выступающие челюсти. При рождении некоторые имеют большую голову и повышен­ный вес. Речь характеризуется постоянными повторами, широко распространено заикание. Среди гетерозиготных женщин «нарушения психики» наблюдаются примерно в 30% случаев. В настоящее время этим синдромом объяс­няют до 20% всех случаев сильной или умеренной ум­ственной отсталости. Для диагностики используют цито-генетический метод — в Х-хромосоме обнаруживают вто­ричное сужение. Описан терапевтический эффект фолиевой кислоты у таких больных.

10. Наследственные заболевания, вызываемые на­
рушениями свертывающей системы крови.

10.1. Гемофилия А — тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное дефектом VIII фактором сверты вания крови. Встречается с частотой 1:6500 мальчиков. Тип наследования — сцепленный с полом, рецессивный. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Xq28), порядок его нуклеотидов установлен.

Заболевание распознается обычно на 2—3-м году жиз­ни, а в тяжелых случаях — при рождении (кровотече­ния из пупочного канатика, под- и внутрикожные крово­излияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностоп­ные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кро­вотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость сус­тавов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в сус­тавах).

10.2. Гемофилия В — тяжелое наследственное забо­левание, обусловленное снижением активности IX факто­ра свертывания крови. Популяционная частота не уста­новлена. Тип наследования — сцепленный с полом, ре­цессивный. Ген картирован Xq27. Клинические проявле­ния заболевания сходны с таковыми при гемофилии А. Диагностика основывается на исследовании соответству­ющих факторов свертывания крови. При лечении вводят недостающие факторы свертывания крови.

11. Гемоглобинопатии — заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина. Нормаль­ный гемоглобин человека (НЬА) состоит из двух а-цепей и двух b-цепей. Большую часть структурных вариантов НЬ составляют одиночные замены аминокислот, в основе которых лежит замена одного азотистого основания дру­гим с изменением кода триплета.

11.1. Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия, при ко­торой в 6-м положении а-цепи глутаминовая кислота за­мещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пони­женную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эрит­роциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы.

У гомозигот с раннего возраста развивается характерная картина хронической гипоксии и анемий, обусловленная слабой способностью HbS переносить кислород и преждев­ременным гемолизом и распадом эритроцитов. HbS часто обнаруживается у населения регионов с широким распро­странением тропической малярии, так как даже гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

11.2. Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящих к уменьшенному содержанию его или полному отсутствию. Причиной а-талассемий слу­жат полные делеции НЬ а-генов. Таких генов четыре, и от количества делеции генов зависит тяжесть заболева­ния. Они расположены в 16-ой хромосоме — 16р13.3. При р-талассемиях имеется дефицит синтеза р-глобина. Генетические дефекты разнообразны (делеции и наруше­ние работы функциональных генов). При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У ге­терозиготных носителей гена р-талассемий выраженные признаки анемии обычно не выявляются.

Помимо биохимических методов диагностики генных болезней все большее распространение находят методы рекомбинантной ДНК.

 

ГЕНОМНЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ У ЧЕЛОВЕКА

1. Хромосомные болезни — это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимы­ми в световой микроскоп.

Существует очень много разнообразных аномалий кариотипа. Хромосомные аберрации и изменения количе­ства хромосом могут возникать на разных этапах. Если они имеются уже в гаметах родителей, то аналогичная аномалия будет наблюдаться во всех клетках развиваю­щегося организма (полный мутант).

Хромосомные аномалии могут возникать и в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы. В нор­ме каждый бластомер содержит одинаковый набор хро­мосом, идентичный набору зиготы. Однако в некоторых случаях возможно нарушение расхождения хромосом, вследствие чего в разные бластомеры попадет неодинако­вое их количество (один бластомер с моносомией, а дру­гой — с трисомией). При последующем дроблении возни­кают две клеточные линии (клоны), сохраняющие осо­бенности аномального кариотипа. В зависимости от ста­дии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций может быть различным. Остальные клетки, ведущие на­чало от нормальных бластомеров, будут иметь неизме­ненный кариотип. Такое явление называется генетичес­ким мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содер­жать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровож­даться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве ано­мальных клеток фенотипические проявления могут не об­наруживаться.

 

В основе хромосомных болезней лежат синдромы, свя­занные с нарушением плоидности, изменениями числа хро­мосом или нарушением их структуры. Нарушение плоид­ности у детей представлено лишь синдромом триплоидии (дети погибают в первые часы или дни после рождения). Синдромы трисомий — наиболее частая форма хромо­сомной патологии у человека. Полная моносомия, совме­стимая с жизнью, наблюдается только по Х-хромосоме. В основе синдромов, обусловленных структурными нару­шениями хромосом, лежат либо частичные трисомий, либо частичные моносомии, либо их сочетания. Хромосомные болезни встречаются довольно часто. Частота хромосом­ных болезней у живорожденных детей составляет при­мерно 2, 4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, три­сомий и моносомии по первым парам крупных хромосом являются несовместимыми с жизнью. Такие эмбрионы или плоды элиминируются из организма матери на ранних или более поздних сроках беременности.

Окончательный диагноз хромосомных болезней уста­навливается цитогенетическими методами.

2. Наиболее часто у человека встречаются трисомий по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

2.1. Синдром Патау (синдром трисомий 13) встреча­ется с частотой 1 : 6000.

Имеются два цитогенетических варианта синдрома Па­тау: простая трисомия и робертсоновская транслокация.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела зна­чительно ниже нормы (2500 г). У них наблюдается уме­ренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое ос­нование носа, широко расположенные и деформирован­ные ушные раковины с гипоплазированным козелком. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (по­лидактилия, синдактилии, флексорное положение кис тей) и короткая шея. У 80% новорожденных встречают­ся пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются пороки развития поджелудочной железы: она увеличена, хвост утолщен, иногда раздвоен, сращен с селезенкой, имеются фиброкистозные изменения. Поч­ки часто увеличены, наблюдается повышенная дольчатость и кисты в корковом слое. У половины больных синдромом Патау определяется поперечная ладонная бо­розда.

Дети с синдромом Патау живут недолго. По данным литературы, 95% таких больных умирают до года, более трех лет живут лишь единицы. Все выжившие дети с синдромом Патау — глубокие идиоты.

2.2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встре­чается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.

Цитогенетически синдром Эдвардса представлен про­стой трисомией 18, значительно реже встречаются моза­ичные формы и как исключение — транслокационные.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с боль­шей жизнестойкостью женского организма. Дети с трисо­мией 18 рождаются со значительно сниженным весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормаль­ные, или даже увеличены. Фенотипическое проявление синдрома Эдвардса многообразно. Наиболее часто отме­чаются аномалии мозгового черепа и лица. Мозговой че­реп долихоцефалической формы, со ступенеобразным западением лобных костей в области родничка, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подав­ляющем большинстве случаев расположены низко; они сравнительно маленькие, вытянуты в горизонтальной плоскости; мочка, а часто и козелок, отсутствуют. На­ружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Гру­дина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка широкая и короткая. В

80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Изредка наблюдаются спинно-мозговые грыжи и одно­сторонние расщелины губы. Из пороков внутренних ор­ганов наиболее часто наблюдаются пороки сердца и круп­ных сосудов: нарушения развития межжелудочковой пе­регородки, аплазии одной створки клапанов аорты и ле­гочной артерии. В головном мозге отмечаются гипопла­зия мозжечка и мозолистого тела, изменения структуры олив. В пищеварительной системе могут наблюдаться ди­вертикул Меккеля, атрезии пищевода. У 10% больных встречается подковообразная почка. При дерматоглифическом анализе обнаруживают: поперечную четырехпальцевую борозду, увеличение числа дуг на пальцах, слабо выраженный узор на мизинцах.

Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10.

2.3. Синдром Дауна (синдром трисомии 21) — самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1:900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свы­ше 46 лет, а матери 41—46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4,1%.

Наиболее распространенными цитогенетическими фор­мами синдрома Дауна являются простая трисомия, транс­локационная форма и мозаицизм. За возникновение фенотипических проявлений синдрома Дауна отвечает лишь небольшой участок длинного плеча 21-й хромосомы (21q+), и каким бы образом он не был удвоен, развивает­ся типичная клиническая картина.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сни­женным весом (3167 г). Для больных характерна округ­лой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикант, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (свет­лые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, не доразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправиль­ный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок и др.) и органов пищеварения (атрезии и сте­нозы различных отделов). У детей младшего возраста рез­ко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость: в основном это имбецильность (65—90%), дебильность и иди­отия диагностируются примерно в равном соотношении. Дерматоглифические особенности при болезни Дауна пред­ставлены четерехпальцевой поперечной бороздой (у 45% больных) и главным ладонным углом свыше 57°.

Продолжительность жизни при синдроме Дауна зна­чительно ниже (36 лет), чем в популяции.

3. Помимо полных трисомий, описано довольно много
синдромов, связанных с частичными трисомиями.

3.1. Синдром трисомий по короткому плечу хромо­сомы 9. Синдром трисомий 9р+ — наиболее частая фор­ма частичных трисомий. Описано не менее 150 больных с такой патологией.

Для больных с трисомией 9р+ характерны умствен­ная отсталость, задержка роста, микроцефалия, анти­монголоидный разрез глазных щелей, глубоко посажен­ные глаза, опущенные углы рта, нос с характерным ок­руглым кончиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины, недоразвитие дистальных фаланг паль­цев рук и ногтей. Часто наблюдаются выступающие лоб­ные кости, повышенная обволошенность, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, высокое дугообразное небо, короткая шея, сколиоз, сращение паль­цев на стопах. Примерно в четверти случаев обнаружи­ваются врожденные пороки сердца, иногда почек.

Прогноз для жизни сравнительно благоприятный: опи­саны больные, достигшие преклонного возраста.

4.   Синдромы частичных моносомий. Описано боль­шое количество синдромов, причинами которых являют­ся частичные моносомий.

4.1. Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4. Популяционная частота заболевания около 1:100000. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются от молодых ро­дителей, доношенными, но со значительным снижением веса (2000 г). Для таких детей характерна резкая задер­жка физического и психомоторного развития. У них уме­ренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, вы­
ступающее надпереносье, деформированные низко распо­ложенные ушные раковины, впереди ушной раковины часто имеются вертикальные складки кожи, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раз­дражения, судорожные припадки. Часто отмечаются рас­щелины верхней губы и неба, деформации стоп, анома­лии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущен­ными углами. Из внутренних органов чаще всего пора­жается сердце (разнообразные пороки развития), примернов половине случаев — почки (гипоплазия, кисты), иног­да — желудочно-кишечный тракт (гипоплазия желчного пузыря, подвижная слепая кишка).

Продолжительность жизни детей с синдромом 4р- зна­чительно снижена, большинство их погибает на первом году жизни. Максимально известный возраст пациента с этим синдромом — 25 лет.

4.2. Синдром «кошачьего крика» (5р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста.
Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и фи­зическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположен­ные, иногда деформированные ушные раковины, лунооб­разной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалии глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома — «кошачий крик» обусловлен изме­нениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечно­стью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Продолжительность жизни пациентов значительно сни­жена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.

4.3. Синдром Орбели (13 q-) обусловлен делецией длин­ного плеча 13-й хромосомы сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается ано­малиями развития всех систем органов. Для этого синд­рома характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоид­ный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные ракови­ны. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катарак­та, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (ко­роткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и ануса. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Ор­бели характерна глубокая олигофрения, возможны по­теря сознания, судороги.

Большинство больных синдромом 13q- погибают на первом году жизни.

5. Диагностика наследственных болезней, обусловлен­ных геномными и хромосомными мутациями, проводится цитогенетическими методами.

6. Принципы терапии наследственной патологии че­ловека. Можно выделить три подхода к лечению наслед­ственных болезней и болезней с наследственной предрас­положенностью: симптоматическое, патогенетическое и этиологическое.

6.1. Симптоматическое лечение применяют при всех наследственных болезнях: при болях — аналгетики, при психических заболеваниях — успокаивающие, при муковисцидозе — вещества, разжижающие слизь, при воспа­лительных процессах — антибиотики и т.п. При врожденных пороках развития широко применяется хирурги­ческое симптоматическое лечение (удаление шестого паль­ца, полипов, катаракты, устранение пороков развития сердца и др.).

6.2. Патогенетическое лечение в настоящее время ин­тенсивно разрабатывается для болезней обмена веществ, обусловленных генными мутациями. Оно может прово­диться по следующим направлениям.

Коррекция обмена: ограничение или исключение неметаболируемого вещества из пищи (фенилаланина) и осво­бождение от продуктов обмена путем усиленного их выведе­ния, плазмофереза или гемосорбции (фенилпировиноград-ная кислота). Метаболическая ингибиция применяется в тех случаях, когда надо снизить интенсивность синтеза на­капливаемого при наследственной болезни субстрата (на­пример, мочевой кислоты при подагре). Заместительная те­рапия применяется при наличии у больного аномальных ферментов, не обеспечивающих выработку продукта, на­пример, введение тироксина при гипотиреозе, гормона рос­та при карликовости, инсулина — при диабете, некоторых коферментов и ферментов — при ферментопатиях, угнете­ние синтеза ферментов при их излишках и др.

6.3. Этиологическое лечение является наиболее оп­тимальным, поскольку устраняет причину заболевания и радикально его излечивает. Для этиологического лече­ния применяются методы генной инженерии, которые в
настоящее время выходят за рамки экспериментов.

ЗАДАЧИ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Задача 1. В семье имеется ребенок 5 лет с умственной отсталостью, микроцефалией, «мышиным» запахом, по­вышенным тонусом мышц, судорожными эпилептиформыми припадками, слабой пигментацией кожи и волос:

а) какое заболевание можно предположить?

б) как поставить диагноз?

в) какова вероятность появления в этой семье следую­щего ребенка с такой же патологией?

г) какие методы пренатальной диагностики можно при­менить для установления этой наследственной пато­логии?

Задача 2. В семье у здоровых родителей, являющих­ся троюродными сибсами, родился доношенный ребенок, который вскармливался молоком матери. В процессе раз­вития у него появились рвота и понос, желтуха, умствен­ная отсталость, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта, выраженность которых постепенно усиливалась:

а) какое заболевание можно предположить?

б) какие лабораторные исследования следует провести?

в) как предотвратить дальнейшее развитие заболева­ния?

г) какова вероятность рождения в этой семье второго
больного ребенка?

Задача 3. В семье у здоровых родителей родился до­ношенный ребенок с массой тела 2400 г. При обращении в медико-генетическую консультацию у ребенка устано­вили микроцефалию, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, микрофтальмию, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое основание носа, деформи­рованные ушные раковины, двухсторонние расщелины верхней губы и неба, синдактилию пальцев ног, корот­кую шею, четырехпальцевую борозду на ладонях, дефек­ты межжелудочковой перегородки сердца, задержку пси­хического развития:

а) какое заболевание можно предположить?

б) каким методом исследования можно поставить точ­ный генетический диагноз?

в) какие методы пренатальной диагностики можно при­менить для выявления данного заболевания?

Задача 4. У пожилых родителей (жена — 47 лет, муж — 49 лет) родился доношенный ребенок. При обращении в медико-генетическую консультацию у ребенка обнаружи­ли плоское лицо, низкий скошенный лоб, большую голо­ву, косой разрез глаз, светлые пятна на радужке, толстые губы, толстый, выступающий изо рта язык, деформиро­ванные низко расположенные ушные раковины, высокое

небо, неправильный рост зубов, дефект межпредсердной перегородки, на ладонях четырехпальцевую борозду, глав­ный ладонный угол 69°, радиальные петли на 4-ом и 5-ом пальцах рук, задержку умственного развития:

а) какое заболевание можно предположить?

б) какие методы следует использовать для постановки точного диагноза?

в) какой прогноз дальнейшей жизнеспособности этого ребенка?

г) какие методы пренатальной диагностики следует при­менить для выявления данного заболевания?

Задача 5. В молодой семье родился ребенок, плач ко­торого напоминает кошачье мяуканье. При обращении в медико-генетическую консультацию у ребенка обнаружи­ли лунообразное лицо, мышечную гипотонию, микроце­фалию, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, низ­ко расположенные деформированные ушные раковины, задержку психического развития:

а) какое заболевание можно предположить?

б) какие методы следует использовать для постановки диагноза?

в) какой прогноз дальнейшей жизнеспособности этого ребенка?

г) какие методы пренатальной диагностики следует при­менить для выявления заболевания?

Задача 6. Какие из перечисленных симптомов явля­ются диагностическими признаками фенилкетонурии: а) умственная отсталость, увеличение печени и селезен­ки, общая дистрофия, катаракта; б) умственная отста­лость, микроцефалия, «мышиный» запах, судорожные эпилептиформные припадки, слабая пигментация кожи и волос; в) подвывих хрусталика, пороки сердца, высо­кий рост, длинные тонкие пальцы, воронкообразное вдавление грудины; г) голубой цвет склер, врожденная глу­хота, ломкость костей;

 д) плоское лицо, низкий скошен­ный лоб, светлые пятна на радужке, толстый, выступаю­щий изо рта язык, деформированные низко расположен­ные ушные раковины, дефект межпредсердной перегород­ки, задержка умственного развития?

Задача 7. Какие из перечисленных симптомов явля­ются диагностическими признаками синдрома Марфана: а) умственная отсталость, увеличение печени и селезен­ки, общая дистрофия, катаракта; б) микроцефалия, микрофтальмия, двухсторонние расщелины верхней губы и неба, синдактилия пальцев ног, дефекты межжелудочко­вой перегородки сердца, задержка психического разви­тия; в) подвывих хрусталика, пороки сердца, высокий рост, длинные тонкие пальцы, воронкообразное вдавление грудины; г) голубой цвет склер, врожденная глухо­та, ломкость костей; д) плоское лицо, низкий скошенный лоб, светлые пятна на радужке, толстый, выступающий изо рта язык, деформированные низко расположенные ушные раковины, дефект межпредсердной перегородки, задержка умственного развития?

Задача 8. Какие из перечисленных симптомов явля­ются диагностическими признаками синдрома Патау: а) микроцефалия, микрофтальмия, двухсторонние рас­щелины верхней губы и неба, синдактилия пальцев ног, дефекты межжелудочковой перегородки сердца, задерж­ка психического развития; б) умственная отсталость, мик­роцефалия, «мышиный» запах, судорожные эпилептифор-мные припадки, слабая пигментация кожи и волос; в) подвывих хрусталика, пороки сердца, высокий рост, длинные тонкие пальцы, воронкообразное вдавление гру­дины; г) голубой цвет склер, врожденная глухота, лом­кость костей; д) плоское лицо, низкий скошенный лоб, светлые пятна на радужке, толстый, выступающий изо рта язык, деформированные низко расположенные уш­ные раковины, дефект межпредсердной перегородки, за­держка умственного развития?

Задача 9. Какие из перечисленных симптомов явля­ются диагностическими признаками синдрома Дауна: а) умственная отсталость, увеличение печени и селезен­ки, общая дистрофия, катаракта; б) микроцефалия, мик­рофтальмия, двухсторонние расщелины верхней губы и неба, синдактилия пальцев ног, дефекты межжелудочко­вой перегородки сердца, задержка психического разви­тия; в) подвывих хрусталика, пороки сердца, высокий рост, длинные тонкие пальцы, воронкообразное вдавле-ние грудины; г) голубой цвет склер, врожденная глухо­та, ломкость костей; д) плоское лицо, низкий скошенный лоб, светлые пятна на радужке, толстый, выступающий изо рта язык, деформированные низко расположенные ушные раковины, дефект межпредсердной перегородки, задержка умственного развития?

Задача 10. Укажите возможные варианты изменений структуры генетического материала, которые лежат в ос­нове возникновения хромосомных болезней: а) трисомии, нонсенс-мутации, делеции; б) нонсенс-мутации, мисценс-мутации, сдвиг рамки считывания генетического кода; в) инверсии, моносомии, сдвиг рамки считывания гене­тического кода; г) дупликации, нехватки, транслокации, делеции; д) полиплоидия, мисценс-мутации, инверсии.

Задача 11. Укажите возможные варианты изменений структуры генетического материала, которые лежат в ос­нове возникновения болезней обмена веществ: а) трисо­мии, нонсенс-мутации, делеции; б) нонсенс-мутации, мис­ценс-мутации, сдвиг рамки считывания генетического кода; в) инверсии, моносомии, сдвиг рамки считывания генети­ческого кода; г) дупликации, нехватки, транслокации, де­леции; д) полиплоидия, мисценс-мутации, инверсии.

Задача 12. Какие из перечисленных симптомов явля­ются ведущими в клиническом проявлении хромосомных болезней: а) задержка умственного развития у детей стар­шего возраста; б) нарушение физического развития; в) нарушение умственного развития в сочетании с поро­ками развития; г) пороки развития и нормальное ум­ственное развитие; д) голубой цвет склер, врожденная глухота, ломкость костей.

Задача 13. Укажите формулу кариотипа:

а) при синдроме Эдвардса; б) при синдроме Патау; в) при синдроме Дауна; г) при синдроме «кошачьего крика».

Задача 14. Какие из перечисленных признаков являют­ся показанием для проведения цитогенетического исследо­вания: а) кожная шейная складка, низкий рост, недораз­витие первичных и вторичных половых признаков; б) за-

держка психомоторного развития, гипопигментация кожи, необычный запах мочи; в) синдром Эдварса; г) синдром «кошачьего крика»; д) умственная отсталость, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта?

Задача 15. Какие из перечисленных признаков являют­ся показанием для проведения биохимического исследова­ния: а) кожная шейная складка, низкий рост, недоразви­тие первичных и вторичных половых признаков; б) задер­жка психомоторного развития, гипопигментация кожи, нео­бычный запах мочи; в) синдром Эдварса; г) синдром «ко­шачьего крика»; д) умственная отсталость, увеличение пе­чени и селезенки, общая дистрофия, катаракта?

Задача 16. Для диагностики каких из перечисленных болезней можно применить методы рекомбинантной ДНК: а) синдром Патау; б) синдром Дауна; в) гемофилия А; г) фенилкетонурия; д) болезнь Коновалова-Вильсона?

Задача 17. Какие из перечисленных признаков, ха­рактеризуют рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования: а) заболевание преимущественно встре­чается у мужчин; б) заболевание встречается не в каж­дом поколении; в) у больного отца все дочери больны; г) сын наследует заболевание отца; д) если здоровая мать является носительницей гена, то вероятность того, что сыновья будут больны равна 50% ?